Por la Dra. Mae-Wan Ho, 10 de abril de 2012
Dicloroacetato de sodio
Una sustancia química común aparece como el último remedio milagroso contra el cáncer, pero las implicaciones en nuestra comprensión básica del cáncer pueden ser muy importantes, dice la Dra. Mae-Wan Ho.
El dicloroacetato mata las células cancerosas y reduce los tumores
El investigador del cáncer Evangelos Michelakis y su equipo de la Universidad de Alberta en Canadá alcanzaron en el año 2007 cierto renombre a raíz de la publicación de un estudio que afirmaba que un producto químico de uso común, el dicloroacetato (DCA) mataba las células cancerosas presentes en los cultivos sin afectar a las células normales e inhibiendo el crecimiento de los tumores cancerosos desarrollados en las ratas [1]. (Nota: en la terapia del cáncer se usa la sal sódica del dicloroacetato y no el ácido).
Desafortunadamente, no se han conocido ensayos clínicos realizados por las compañías farmacéuticas sobre el uso del dicloroacetato, una sustancia química de uso muy común que no puede ser patentada. Sin embargo, se ha estado utilizando durante 30 años con un buen historial de seguridad y hay argumentos para probar el fármaco en paciente humanos con cáncer.
Las primeras pruebas clínicas resultan prometedoras
Con financiación de fundaciones privadas y donaciones públicas, así como del National Institutes of Health candiense, un equipo ha llevado a cabo el primer ensayo clínico en cinco pacientes que presentaban glioblastoma (un tumor maligno de rápido crecimiento en el cerebro y que casi siempre es mortal), siendo los estudios publicados en 2010 [2]. De los cinco pacientes tratados, uno de los tres que padecían cáncer terminal murió después de 3 meses de tratamiento con dicloroacetato, pero el resto se encontraron clínicamente estables 15 meses después del empleo del dicloroacetato como terapia, y aún permanecían con vida 18 meses después. Tres de los pacientes presentaron alguna evidencia en la reducción del tumor, según aparecían mediante resonancia magnética. Los resultados son prometedores.
En uno de ellos se observaron efectos secundarios a dosis más altas de dicloroacetato, una neuropatía periférica, que revirtió cuando la dosis se redujo. El equipo concluyó: “ La eficacia clínica se observó en las dosis que no causaban neuropatía periférica y en concentraciones séricas de dicloroacetato suficientes para inhibir la enzima diana del dicloroacetato, el piruvato deshidrogenasa kinasa II, que fue altamente expresado en todos los glioblastomas. La modulación metabólica puede ser un método terapéutico viable para el tratamiento de los glioblastomas”.
Pero Michelakis ha subrayado que todavía es demasiado pronto para decir que el dicloroacetato proporcione un remedio eficaz contra el cáncer en los seres humanos, necesitándose nuevos ensayos controlados con placebo [3]. El ensayo se complica por el hecho de que cada paciente recibió diferentes tratamientos y también se les administró otros fármacos contra el cáncer.
¿Qué fue lo que llevó a Michelakis y sus colegas a emplear el dicloroacetato en el tratamiento del cáncer?
Las células cancerosas tienen un metabolismo energético anormal
La inspiración les vino de las observaciones realizadas en la década de 1920 por el fisiólogo alemán Otto Heinrich Warburg en el metabolismo energético de las células cancerosas en comparación con las células normales. Las células normales obtienen la energía rompiendo las molécula de glucosa que presenta 6 átomos de carbono en dos moléculas de piruvato 3-carbono mediante una serie de reacciones en el citoplasma, la glucólisis, que no requiere de la presencia de oxígeno, seguido por una serie de reacciones de oxidación en las mitocondrias ( unas estructuras energéticas del interior de las células) en las que sí es preciso el oxígeno.
Las células cancerosas, en cambio, dependen en gran medida de la glucólisis para obtener energía, pero creía que eran incapaces del metabolismo oxidativo a pesar de que la presencia de suficiente oxígeno. Este fenómeno, la glucólisis aeróbica, denominada en lo sucesivo el efecto Warburg, hace que Warburg lo explique como un mal funcionamiento mitocondrial, y causa principal del cáncer [4].
Como la glucólisis es una forma mucho menos eficiente de extraer energía de la glucosa, las células cancerosas tienen necesidad adicional de glucosa. En realidad, más tarde se pudo comprobar que no todas las células cancerosas son incapaces de llevar a cabo el metabolismo oxidativo ( ver [5]
¿Es el cáncer una enfermedad Redox?) SiS 54). Algunas células cancerosas pueden hacer trabajar a los mitocondrias en presencia de un suministro adecuado de oxígeno, llevando a cabo la glucólisis y la forforilación oxidativa simultáneamente, y producir gran cantidad de ácido láctico, el producto final del piruvato que no se oxida en las mitocondrias.
La idea de Warburg fue abandonada en el tratamiento del cáncer debido a que se fue considerando poco a poco una enfermedad genética causada por mutaciones el genes específicos relacionados con el cáncer, los oncogenes [6].
En los últimos años, la tomografía por emisión de positrones (PET) ha confirmado que los tumores malignos han aumentado el metabolismo y la absorción de glucosa. Pero aún así se pensaba que era un efecto del cáncer en lugar de su causa.
La hipótesis metabólica de Warburg sobre el cáncer ha sido revisada recientemente [6], después de décadas de inversión en la “guerra contra el cáncer”, basada en las hipótesis genética, que ha dado muy pocos avances, sin embargo nuevos hallazgos han confirmado la notable heterogeneidad genética incluso en un solo tumor, lo cual plantea dudas sobre el enfoque genético en el tratamiento del cáncer ( véase [7]
Tratamiento personalizado del cáncer ¿realidad o ficción? SiS 54)
Se ha sugerido que a medida que los cánceres se desarrollan de forma típica en un ambiente bajo en oxígeno (hipóxico), las células cancerosas tienen que confiar en la glucólisis para obtener energía. Este cambio a la glucólisis ofrece a las células transformadas (cancerosas) una ventaja proliferativa, al mismo tiempo que se suprime la apoptosis (el suicidio celular programado) que de otro modo se habría producido [8]. Por otra parte, los productos finales de la glucólisis, el ácido láctico y otros asociados, ayudan a descomponer la matriz extracelular, la que facilita la movilidad celular y el potencial de invasión (metástasis) de las células cancerosas. Por lo tanto, a pesar de que los tumores con el tiempo van desarrollando vasos sanguíneos para el suministro de oxígeno, la glucólisis aeróbica, tal persistencia ofrece una ventaja en el crecimiento y evolución de los cánceres humanos invasores.
También se ha argumentado que la glucólisis es importante para proporcionar los esqueletos de carbono a otras moléculas de proteínas y ácidos nucleicos, todas las cuales son necesarias para un rápido crecimiento [9].
Cómo funciona el dicloroacetato
La enzima piruvato-deshidrogenasa quinasa (PDK), normalmente inactiva a la enzima deshidrogenasa mitocondrial, piruvato (PDH), que cataliza la conversión del piruvato en acetil-CoA que alimenta el ciclo del ácido cítrico en la mitocondria, por el que se convierte el piruvato en lactato. El dicloroacetato inhibe la PDK, con lo que se produce una reactivación del PDH, permitiendo que el piruvato se oxide en la mitocondria. Al mismo tiempo, induce la apoptosis en las células cancerosas, con poco o ningún efecto sobre las células normales, es decir, en las células no cancerosas.
El dicloroacetato induce el suicidio de las células cancerosas humanas y reduce los tumores injertados en las ratas
En una publicación del año 2007, el equipo informaba sobre los primeros resultados experimentales con cultivos de células cancerosas humanas, así como en los tumores injertados en ratas [1].
El dicloroacetato provocó un aumento de la apoptosis de las células de cáncer de pulmón, cerebro y mama en los cultivos de acuerdo a varios marcadores: aumento de la expresión de anexina, activación de la caspasa 3 y 9 y aproximadamente un incremento 6 veces mayor en los núcleos de TUNEL positivo en las células cancerosas. TUNEL Terminal Transferase dUTP Nick End Labeling) es un método para detección de la fragmentación del ADN, el sello distintivo de la apoptosis, mediante el estudio de los extremos fragmentados de los ácidos nucleicos.
El dicloroacetato también redujo la proliferación celular de acuerdo con los índices estándar, incluyendo BrdU ( bromodesoxiuridina) y la expresión del antígeno de proliferación celular (PCNA). Además. El dicloroacetato disminuyó la expresión de la survivina, un indicador mitótico.
Células humanas cancerosas se inyectaron por vía subcutánea en ratas con un sistema inmunitario deprimido, propensas por tanto a desarrollar cáncer, teniendo acceso a agua que contenía o no dicloroacetato, en una dilución de 75 mg por litro.
En el primer conjunto de experimentos, 21 animales fueron divididos en tres grupos: grupo de control no tratado; grupo de prevención que recibió dicloroacetato justo antes de la inyección de las células cancerosas y durante las cinco semanas siguientes; y grupo de inversión, que recibió dicloroacetato sólo durante 2 semanas después de la inyección de las células ( cuando los tumores ya se habían desarrollado) y durante las 3 semanas siguientes.
Las ratas no tratadas rápidamente desarrollaron tumores, con un crecimiento exponencial constante de los tumores. Los dos grupos tratados con dicloroacetato mostraron una disminución significativa en el tamaño de los tumores, pesando el tumor después del sacrificio y midiendo su diámetro. En algunas ratas se pudieron obtener imágenes mediante resonancia magnética para calcular el volumen del tumor. Hubo una correlación inversa entre la apoptosis y el tamaño del tumor en las ratas tratadas. El canal de potasio dependiente del voltaje Kv1.5 ( un marcador sobre el que tiene efectos el dicloroacetato) fue regulado y sobrerregulado la survivina en la ratas tratadas con dicloroacetato.
En un segundo conjunto de experimentos, los investigadores estudiaron si los efectos del dicloroacetato se mantenían durante largos períodos de tiempo y si el dicloroacetato tendría un efecto similar en los tumores más avanzados. Tres grupos de ratas fueron estudiados durante 12 semanas: un grupo control no tratado; un grupo de prevención tratado con dicloroacetato en el momento de la inyección de dicloroacetato; un grupo de reversión, con ratas que recibieron dicloroacetato en la semana 10 después de la inyección de células tumorales durante 2 semanas. Las ratas del grupo de prevención tenían tumores significativamente más pequeños en comparación con el grupo de control no tratado. El uso de dicloroacetato en la semana 10 inhibe el crecimiento tumoral de forma inmediata, con una disminución significativa, incluso con sólo una semana de tratamiento. El tratamiento con dicloroacetato no tiene efectos tóxicos, según las pruebas sanguíneas realizadas.
Del mismo modo, en el ensayo clínico realizado en pacientes con glioblastoma, el equipo de Michelakis desarrollo líneas celulares específicas para cada paciente, así como supuestas células madre de glioblastoma [2]. Fueron capaces de demostrar la apoptosis inducida por el dicloroacetato en los marcadores de las células tumorales y su respuesta al tratamiento por dicloroacetato. Una pequeña dosis de dicloroacetato no tenía efectos secundarios, pero sí fue capaz de inhibir la encima objetivo, el piruvato deshidrogenasa quinasa II, que fue altamente expresado en todos los glioblastomas.
El dicloroacetato es eficaz contra las células cancerosas y otros tumores
Otros investigadores también se han fijado en los efectos contra el cáncer del dicloroacetato, descubiertos por el equipo de Michelakis. Un estudio publicado en 2009 describe la inhibición de células del cáncer de mama en ratas por el uso de dicloroacetato [10]. Los investigadores encontraron una reversión en el fenotipo glicolítico por el uso de dicloroacetato, acompañado de una inhibición en la proliferación, pero sin ningún aumento en la muerte celular. In vivo, el dicloroacetato produjo una reducción del 58% en el número de metástasis pulmonares según observaciones macroscópicas después de la inyección de células de cáncer de mama en la cola de las ratas.
Se ha encontrado que el dicloroacetato induce la apoptosis y la detención del ciclo celular en las células de cáncer colorrectal, sin reducir el crecimiento de las células no cancerosas [11]. El mayor efecto apoptótico se encuentra en las células metastásicas LoVo, en las que el dicloroacetato inducía hasta 10 veces más de células apoptóticas a las 48 horas. La detención del ciclo celular más sorprendente se hizo evidente en las células HT29, donde el dicloroacetato produjo un aumento 8 veces mayor en el número de células detenidas en las fase G2 después de 48 horas. El dicloroacetato también redujo los niveles de lactato en los medios de cultivo y la desfosforilación inducida en la subunidad E1a del complejo piruvato deshidrogenasa en todas las líneas celulares, pero el potencial mitocondrial se redujo sólo en las células cancerosas. ( El significado del potencial eléctrico mitocondrial se describe en otro artículo de esta serie [5]).
En un tercer estudio, los investigadores encontraron que el dicloroacetato inhibe el crecimiento del neuroblastoma ya que actúa específicamente contra las células malignas indiferenciadas [12]. Los neuroblastomas son los tumores malignos de los nervios periféricos que con mayor frecuencia aparecen en las glándulas suprarrenales [13]. Este efecto no se esperaba, ya que el neuroblastoma era uno de los tipos de tumores sobre los que se consideraba que el dicloroacetato no tenía eficacia, al estar compuesto por células que tienen pocas anomalías mitocondriales. A pesar de que el dicloroacetato tiene un efecto selectivo contra las células malignas del neuroblastoma, no afecta a las células más diferenciadas y menos malignas.
Además, el dicloroacetato se ha desmostado eficaz contra el cáncer de próstata [14] y en las células del cáncer de endometrio [15].
Las conexiones precisas entre la activación de la enzima que abre la puerta del metabolismo oxidativo en las células cancerosas y la inducción del suicidio celular programado todavía son confusas. Pero hay una serie de efectos intermedios consistentes con la inducción de la apoptosis, así como una reducción de la proliferación celular, según se ha documentado.
La capacidad del dicloroacetato para inhibir el cáncer y el crecimiento tumoral es poco menos que milagroso y merece nuestra atención. Es un producto químico barato, que destruye de forma selectiva las células malignas sin dañas las normales, y con mínimos efectos secundarios. Sus implicaciones en nuestra comprensión fundamental del cáncer son muy importantes. Eso es lo que veremos en el próximo artículo [5].
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