Las células cancerosas sufren perturbaciones en el balance
energético de electrones, lo cual puede suponer una potencial revolución
en las terapias contra el cáncer y en su prevención, dice la Dra.
Mae-Wan Ho.
Dos enfoques opuestos en las terapias del cáncer
Estamos perdiendo la guerra contra el cáncer: las
terapias dirigidas hacia determinadas mutaciones en los genes
específicos del cáncer no funciona y por buenas razones (véase [1]
Medicina personalizada contra el cáncer ¿realidad o ficción?
SiS 54). No sólo las mutaciones son muy diversas, difieren de unos
individuos a otros, sino también dentro del mismo tumor, de unas zonas a
otras. Por otro lado, las células cancerosas pronto se hacen
resistentes a los nuevos fármacos.
Hay una idea que está ganando terreno: el cáncer no
es principalmente una enfermedad genética, sino una respuesta a un
estrés crónico epigenético (véase [2]
El cáncer, una enfermedad epigenética,
SiS 54). La redundancia en diversas vías de señalización significa que
se producen diferentes mutaciones adaptativas para permitir a las
células sobrevivir y multiplicarse, lo que predispone a una
transformación maligna.
Un enfoque para el tratamiento del cáncer es el tanto
veces mentado “tratamiento personalizado” que se adaptaría a la cura de
los genes dañados. Pero la heterogeneidad genética plantea
considerables complicaciones, un obstáculo insuperable [1].
El otro enfoque en el tratamiento del cáncer es el de
centrarse en las características más generales de las células
cancerosas y los tumores, distintas de las células normales, y este
enfoque se está haciendo cada vez más popular. Las células cancerosas
tienen un metabolismo energético anormal, lo que ha llevado a algunos
investigadores a considerar al cáncer como una enfermedad metabólica
[3,4].
Yo prefiero llamar al cáncer una enfermedad redox [Se denomina reacción de reducción-oxidación, óxido-reducción, o simplemente reacción redox,
a toda reacción química en la cual existe una transferencia electrónica
entre los reactivos, dando lugar a un cambio en los estados de
oxidación de los mismos con respecto a los productos. (Wikipedia)] como
se explica más adelante, para distinguirla de los habituales “errores
metabólicos innatos” que sostenía la hipótesis de “un gen una enzima” de
la genética bioquímica [5].
El cáncer una enfermedad mitocondrial
El anormal metabolismo energético de las células cancerosas fue descubierto por el fisiólogo alemán
Otto Heinrich Warburg
en las década de 1920. Las células normales obtienen energía al
descomponer la molécula de glucosa 6-carbono en dos moléculas de
piruvato 3-carbono en una serie de reacciones -glucólisis- que no
requieren de oxígeno, seguido de otras reacciones de oxidación en la
mitocondria que sí precisan de oxígeno.
Las células cancerosas, sin embargo, dependen en gran
medida de la glucólisis para obtener energía a pesar de la presencia de
una gran cantidad de oxígeno. Este fenómeno – la glucólisis aeróbica,
que más tarde recibiría el nombre de “efecto Warburg”- es el que Warburg
propone como base de la disfunción mitocondrial y principal causa del
cáncer [6].
Como la glucólisis es mucho menos eficaz en extraer energía de la
glucosa, las células cancerosas tienen gran voracidad por la glucosa, y
así es como los tumores son detectados mediante tomografía por emisión
de positrones (PET), que mide la absorción de glucosa por una sustancia
radiactiva, la fluorodeoxiglucosa.
La glucólisis aeróbica es una marca típica de la
mayoría de los tumores, lo que implica un alta absorción de glucosa con
la producción de lactato en presencia de oxígeno. El lactato es un
subproducto del piruvato, incluso en aquellas células cancerosas que
hacer trabajar a las mitocondrias [3]. La razón por la cual las células
cancerosas necesitan la glucólisis es para generar los esqueletos de
carbono en la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos para así
desarrollar una rápida proliferación celular [7], de modo que el bloqueo
de la glucólisis inhibiría a las células cancerosas [8] ( aunque
también afectaría a las células normales).
La idea de Warburg cayó en desgracia cuando se empezó
a considerar al cáncer como una enfermedad genética causada por
mutaciones en genes específicos, los oncogenes [3], y no como una
enfermedad metabólica.
Últimamente la idea de que el cáncer es una
enfermedad metabólica está ganando terreno nuevamente. Algunos empiezan a
decir que “la biología molecular ha vuelto a descubrir la bioquímica
[4]”, pero se trata de algo mucho más importante que eso.
El cáncer es una enfermedad de desequilibrio en el
balance energético de electrones, y la energía de los electrones es lo
que anima la vida celular y de los organismos, como ya descubrió el
padre de la bioquímica, Albert Szent-Györgyi, hace tres cuartos de siglo
[9].
La vida es una corriente de electrones
En [10] The Rainbow and the Worm, The Physics of Organisms (ISIS
publication), publicado por primera vez en 1993, presenté la evidencia teórica
y empírica de la naturaleza electrodinámica cuántica de los organismos. Un
organismo está energizado por electrones ( y protones) que fluyen a través de
una matriz cristalina líquida que se extiende por el interior de la célula.
El movimiento de los electrones
entre sustancias químicas es una reducción ( aceptación de electrones) o
una oxidación ( cuando se ceden electrones). La reducción y la
oxidación siempre van juntas, por lo tanto es una reacción redox
(reducción-oxidación). Las reacciones redox son el corazón de la
transducción de energía en los seres vivos (Transducción: En biología
celular, la transducción de señal es el proceso por el
que una célula convierte una determinada señal o estímulo exterior, en
otra señal o respuesta específica. Wikipedia). Los electrones se mueven
de acuerdo al potencial de reducción ( también referido al potencial de
reducción-oxidación o potencial redox), la afinidad de una sustancia
hacia los electrones. El potencial redox para cada sustancia se compara
con la del hidrógeno, que se ha fijado arbitrariamente en 0 en unas
condiciones estándar: 25 º C, y atmósfera y 1 M de concentración.
Las sustancias que tienen potencial redox positivo
aceptan electrones del hidrógeno, reduciéndose, mientras que las
sustancias que tienen un potencial redox negativo ceden electrones al
hidrógeno, oxidándose.
Para una descripción más detallada del metabolismo
energético véase [11] Living Rainbow
H2O (ISIS publication), una secuela de Rainbow
Worm [10] y una síntesis de la física cuántica y la química del agua como
“medio, transporte y mensaje” de la vida.
Metabolismo energético en la célula animal
Todos los animales que respiran aire, incluidos los
seres humanos, dependen del oxígeno para extraer energía de los
alimentos, según un conjunto de reacciones metabólicas básicas (Fig.1).
La glucosa con 6 moléculas de carbono se activa por el ATP y la enzima
hexoquinasa, dividiéndose a través de una serie de reacciones
glicolíticas, cada una de ellas catalizada por una enzima específica, en
dos moléculas de piruvato 3-carbono, que tienen lugar en el citoplasma,
y no requiere de la presencia de oxígeno. El metabolismo del piruvato
se lleva normalmente a cabo en las mitocondrias, en las que el piruvato
es oxidado por la enzima piruvato deshidrogenasa y se convierte en un
fragmento de dos carbonos unidos a la coenzima A (acetil CoA),
liberándose CO2 y agua. El acetil CoA entra en el ciclo del ácido
cítrico, donde finalmente se oxida completamente en moléculas
adicionales de CO2 y agua, generando transportadores reducidos de
electrones. Los portadores reducidos de electrones trasladan electrones a
la cadena de transporte oxidativo (ETC), liberándose energía en forma
de ATP ( adenosín trifosfato), la energía universal disponible en las
células vivas.
La oxidación del glucosa en dióxido de carbono y agua
es el proceso de la respiración, el inverso de la fotosíntesis que
realizan las plantas verdes, las algas y las bacterias verdeazuladas. La
fotosíntesis capta la energía de la luz para transformar o reducir el
dióxido de carbono atmosférico en hidratos de carbono (glucosa) con los
electrones y los protones obtenidos por la separación del agua,
liberando oxígeno a la atmósfera en el proceso. La regeneración del
oxígeno es tan importante como el secuestro de dióxido de carbono, si no
más, en lo que refiere a los organismos que necesitan aire para
respirar (véase [12]
O2 Dropping Faster than CO2 Rising, SiS 44).
La separación del agua y su posterior reconstrucción
es la dinamo redox, el ciclo mágico que crea vida de casi todas las
sustancias inanimadas [11].
Las mitocondrias son orgánulos especiales que están
ligados a la membrana que sirven como central energética de la célula.
La mitocondria tiene una membrana externa que encierra toda la
estructura, y una membrana interna muy plegada que encierra la matriz,
generando numerosos pliegues o crestas. Entre las dos membranas hay un
espacio laberíntico. Cada mitocondria tiene de 5 a 10 moléculas
circulares de ADN mitocondrial, que se replican y se heredan
independientemente del genoma de la célula.
La membrana externa de la mitocondria está formada
por complejos de proteínas que forman canales a través de la membrana,
por donde una amplia variedad de moléculas pueden pasar tanto al
interior como al exterior de la mitocondria. La membrana interna
contiene 5 complejos de proteínas de la cadena oxidativa de transporte
de electrones : NADH deshidrogenasa (complejo I); succinato
deshidrogenasa (complejo II), citocromo c reductasa (complejo III),
citocromo oxidasa (complejo IV) y la ATP sintasa (complejo V).
La matriz de la mitocondria contiene una mezcla de
enzimas que catalizan el ciclo del ácido cítrico (también llamado ciclo
de Krebs, por el bioquímico británico Hans Krebs que lo descubrió). El
ciclo del ácido cítrico produce moléculas NADH que donan electrones (
(nicotinamida adenina dinucleótido reducida, NADH) y FADH2 (
flavin-adenin-dinucleótido reducido) que se alimenta en la cadena de
transporte de electrones (ETC). El transporte de electrones bajo el ETC
se produce junto con el transporte de protones H+ a través de la
membrana interna pasando al espacio entre las membranas, dando como
resultado un potencial mitocondrial normalmente negativo (Dym) en la
matriz a través de la membrana interna ( dado que los protones están
cargados positivamente). Los protones se devuelven a la matriz a través
de la ATP-sintasa, resultando de la síntesis de ATP , ADP (adenosín
difosfato) y Pi (fosfato inorgánico). Esta fosforilación oxidativa es
absolutamente esencial para la vida de todos los animales que respiran
aire. La mayor parte del ATP es producido por la fosforilación oxidativa
en las mitocondrias. La oxidación completa de la glucosa genera 36
moléculas de ATP, de las cuales 32 son producidas dentro de las
mitocondrias y sólo 4 se producen por glucólisis en el citoplasma.
Ciclo de Krebs
Sin embargo, las reacciones glucolíticas son mucho
más rápidas. Se estima que con el tiempo que tarda la mitocondria en
producir 36 moléculas de glucosa, 10 moléculas de glucosa se
convirtieron en lactato, con la generación de 20 moléculas adicionales
de ATP, en la célula cancerosa, produciendo un total de 56 moléculas de
ATP en comparación con las 36 de una célula normal [13].
Mitocondrias anormales en las células cancerosas
Las células cancerosas no sólo exhiben la glucólisis
aeróbica y resistencia a la apoptosis ( suicidio celular), un destino al
que normalmente debieran ir las células con mitocondrias
disfuncionales. Así pues, parece que la glucólisis aeróbica y la
apoptosis están ligadas.
Evangelos Michelakis y su equipo de la Universidad de
Alberta en Canadá fueron los primeros en señalar que la glucólisis
aeróbica y la apoptosis se encuentran en la mitocondria [14].
Demostraron que el corriente dicloroacetato, fácilmente asequible (DCA),
tiene un notable potencial terapéutico al reactivar la enzima que
permite la oxidación en la mitocondria del piruvato deshidrogenasa (
véase [15]
¿Es el dicloroacetato una cura contra el cáncer?
SiS 54), y como resultado se produce el suicidio de las células
cancerosas y se redujeron los tumores cultivados en ratas. Veamos los
resultados con cierto detalle, ya que son importante para comprender
cómo el cáncer es una enfermedad redox.
Dicloroacetato de sodio
El vínculo entre la glucólisis y la apoptosis es
evidente, ya que muchas enzimas glucolíticas también regulan la
apoptosis, mientras que varias oncoproteínas inducen la expresión de las
enzimas glucolíticas. Esta red de causalidad circular es lo que cabía
esperar como consecuencia del genoma fluido ( véase [16]
Living with the Fluid Genome
(ISIS publication), lo que también hace que a menudo las intervenciones
terapéuticas basadas en dianas moleculares sean ineficaces, y tengan
muchos efectos secundarios.
La proteína Akt, por ejemplo, que estimula la
glucólisis e induce resistencia a la apoptosis, también activa la
hexoquinasa, una enzima que cataliza el primer paso, irreversible, de la
glucólisis, en el que la glucosa es fosforilada por el ATP originando
la glucosa-6-fosfato. La proteína Akt induce el desplazamiento de la
hexoquinasa – que se encuentra habitualmente en el citoplasma- a la
membrana mitocondrial a través de su mediador, el glucógeno sintasa
quinasa 3 (GSK3). En la membrana mitocondrial, la hexoquinasa se une al
canal aniónico dependiente de la tensión (VDAC), que juega un papel
importante en los poros mitocondriales de tránsito al controlar la
permeabilidad de la mitocondria para pequeñas moléculas hidrófilas. La
inhibición de GSK3 en las células cancerosas es, supuestamente, la causa
de que la hexoquinasa se desvincule del VDAC, por lo que la mitocondria
se vuelve permeable a las moléculas pequeñas, lo que induce la
apoptosis y el aumento de la sensibilidad a la quimioterapia.
Esto sugirió al equipo de Michelakis “que tal vez
el fenotipo metabólico del cáncer se deba a una remodelación de la
mitocondria, que suprime (o perturba) la fosforilación oxidativa,
aumenta la glucólisis y detiene la apoptosis”.
De acuerdo con esta hipótesis, en la observación de
las células cancerosas se observa un potencial de la membrana
mitocondrial más hiperpolarizado ( más negativo en comparación con el
exterior) [17]. (Véase recuadro 1 )
En las células cancerosas también es relativamente
deficiente el voltaje en la membrana celular del canal K+ (Kv) ( los
canales de K+ sólo se abrirán si el potencial eléctrico está por encima
de un determinado umbral). La deficiencia en el canal K+ es conocida por
suprimir la apoptosis en varios tipos de células, incluyendo las
cancerosas.
Recuadro 1 ( N. del T. Para acceder a
una versión completa del artículo, incluido al recuadro que aquí se
cita, es preciso estar registrado en el sitio web de IsiS. Lo mismo
ocurre con el resto de ilustraciones y recuadros. Las incluidas en esta
traducción están sacadas de otras páginas web).
Las células cancerosas tienen mitocondrias hiperpolarizadas
La hiperpolarización ( más negativo de lo normal) del
potencial eléctrico mitocondrial se ha vinculado a las transformaciones
malignas, desde la década de 1980. Las células tumorales se
caracterizan por una gran heterogeneidad, y dentro de una población de
células tumorales hay subpoblaciones con diferencias estables en el
potencial eléctrico mitocondrial que sobreviven a la clonación celular.
Las células con alto potencial mitocondrial tienen normalmente una
sensibilidad reducida a los agentes quimioprotectores y un aumento de la
secreción de VEGF ( factor de crecimiento vascular endotelial,
promoviendo el crecimiento de los vasos sanguíneos) en los tumores
metastásicos, pero no en los no metastásicos, en correlación con el
potencial invasivo [17].
Sin embargo, los mecanismos implicados en la
generación y mantenimiento de diferencias en el potencial eléctrico
mitocondrial no están claros, pudiendo reflejar alteraciones en la
composición de las membranas mitocondriales, modulaciones en la
expresión de los genes mitocondriales apuntando a genes del núcleo o
enriquecimiento de una población mitocondrial en particular.
Efectos posteriores al tratamiento con dicloroacetato de sodio
El tratamiento con dicloroacetato disminuyó el
potencial mitocondrial hiperpolarizado a niveles normales, acompañado de
una disminución en el crecimiento de células tumorales in vitro e in
vivo, según se informó [15].
El potencial mitocondrial en tres líneas celulares de
cáncer humano, 549 (cáncer de pulmón de células no pequeñas); M059K
(glioblastoma) y MCF-7 (cáncer de mama), se comparó con el de líneas de
células humanas sanas, no cancerosas, células epiteliales pequeñas de
las vías respiratorias (SAEC), fibroblastos y células del músculo liso
de la arteria pulmonar (PASMC). Todas las líneas de células cancerosas
estaban significativamente más polarizadas, con un mayor potencial
mitocondrial, en comparación las células normales, medido por el aumento
de la fluorescencia del colorante tetrametil rodamina éster metílico
TMRM. La inyección a los tres tipos de células cancerosas de
dicloroacetato invirtió la hiperpolarización y se mantuvo en el nivel de
las células normales después de 48 horas. Pero las células normales no
se vieron también afectadas. Los efectos del dicloroacetato sobre el
potencial eléctrico mitocondrial se produce rápidamente, en 5 a 10
minutos, dependiendo de la dosis.
La disminución del potencial eléctrico de las
mitocondrias inducido por el dicloroacetato fue limitado por un
inhibidor de la VDAC ( canal aniónico dependiente de la tensión), lo
cual indica que el transporte fuera de las mitocondrias es importante
para la respuesta del dicloroacetato. Resulta consiste con esta
hipótesis que el dicloroacetato provocó un flujo de factores
pro-apoptósicos de la mitocondria, así como un aumento de la producción
de especies reactivas del oxígeno (véase más abajo). En las células 549
no tratadas, el citocromo c y el factor de inducción de la apoptosis
(AIF) se limita a las mitocondrias. Pero en las células tratadas con
dicloroacetato, estaba presente el citocromo en el citoplasma y el AIF
(factor de inducción de la apoptosis) se transloca al núcleo, ambos son
indicadores de apoptosis.
Por otra parte, el dicloroacetato provoca una mayor
oxidación de la glucosa, en un 23%, y de forma concomitante suprime la
glucólisis y la oxidación de los ácidos grasos en las células A549.
Después de 48 horas de tratamiento con dicloroacetato, el nivel
extracelular de lactato se redujo, mientras que el pH aumentó en las
células A549 en comparación con las células no tratadas.
Especies reactivas del oxígeno de las mitocondrias y dicloroacetato
Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son pequeñas
moléculas que contienen oxígeno, siendo más reactivas que el oxígeno
molecular común. ROS se producen en la mitocondria como intermediarios
en el transporte de electrones [18] (véase el recuadro 2).
Recuadro 2
Las mitocondrias son la principal fuente de ROS (especies reactivas al oxígeno)
En el proceso de la fosforilación oxidativa, el
oxígeno reduce un electrón a la vez en cada secuencia, de oxígeno
superóxido a peróxido de hidrógreno, de aquí al radical hidroxilo y
finalmente agua:
O2 → O2-· → H2O2 → ·OH → H2O
Todos los pasos, excepto el primero y el último
presentan un electrón no apareado, y son muy reactivos, en lo que se
refiere a las especies reactivas del electrón (ROS). Por lo tanto, la
fosforilación oxidativa, inevitablemente, genera ROS como productos
intermedios, siendo consideradas las mitocondrias como la principal
fuente de ROS, siendo de todas ellas la más importante el anión
superóxido, O2-·. Es el precursor de todas las especies de ROS, e in
vivo se produce tanto por la acción de las enzimas, como la NADPH
oxidasa y la xantina oxidasa, y no por la acción de las enzimas cuando
un electrón se transfiere directamente a O2. El anión superóxido
adquiere un protón para convertirse en un radical hidroperoxilo ((H
O2-·), seguido de una rápida ordenación (dismutación), ya sea
espontáneamente o por medio de una reacción catalizada por el
superóxido dismutasa
(SOD) para producir peróxido de hidrógeno H2O2. El peróxido de
hidrógeno es relativamente estable y permeable a la membrana, por lo que
se puede difundir dentro de la célula para ser eliminado por los
sistemas antioxidantes de la células o en las mitocondrias, tales como
la catalasa, glutatión peroxidasa y peroxidasa tiorredoxina.
Hay desacuerdo en cuanto a si normalmente las
mitocondrias funcionales exportan ROS [18,19]. Creo que es posible que
sólo se produzcan ROS como resultado de la disminución en el transporte
de electrones, dando lugar a productos intermedios parcialmente
oxidados, porque para eso precisamente están las especies reactivas del
oxígeno. El dicloroacetato aumentó la producción de peróxido de
hidrógeno ROS ( H2O2) en función de la dosis, desde un 25 % en una
concentración 0.05 mM DCA hasta un 35 % en concentraciones de 0.5 mM DCA
[14]. Este aumento fue inhibido por la rotenona, lo que sugiere la
participación del complejo I de la cadena de transporte de electrones,
invirtiendo presumiblemente el transporte de electrones, debido a la
acumulación de NADH, otra señal de que el ETC (cadena de transporte de
electrones) no funciona normalmente en las células cancerosas. De
acuerdo con esta hipótesis, en las mitocondrias aisladas y expuestas al
dicloroacetato, se observó un aumento en los niveles de NADH en la
mitocondria [19].
Una complicación es que las ROS a niveles inferiores,
característica del estrés crónico y la inflamación, es un “segundo
mensajero” para la proliferación celular – una predisposición a una
transformación maligna-, lo que apoya la idea de que el cáncer es una
enfermedad epigenética [2]. Sin embargo, las evidencias que vinculan las
ROS mitocondriales, presumiblemente en concentraciones más altas, con
la apoptosis son igual de fuertes.
El principal ROS producido en la mitocondria es el
H2O2 ( ver recuadro 2). Si no se elimina por el sistema antioxidante de
la célula, se puede transformar adicionalmente en radicales hidroxilo
(·OH) en presencia de iones metálicos. ·OH es altamente reactivo y
dañino [18]. Una amplia gama de daños mitocondriales inducidos por las
ROS han sido descritos, tanto en proteínas, lípidos y ADN mitocondrial.
Estos daños pueden provocar una catástrofe energética.
Como ha sido descrito por el equipo de Michelakis
[14], el principal objetivo de las ROS dentro de la mitocondria es
establecer poros de permeabilidad, siendo altamente conductivos en
presencia de las ROS, permitiendo que las pequeñas moléculas puedan
pasar en ambas direcciones. Pequeñas cantidades de soluto se vierten en
la matriz mitocondrial a lo largo de sus gradientes electroquímicos (
desde altas a bajas concentraciones), disipando el potencial
electroquímico e induciendo la inflamación de la matriz mitocondrial,
produciéndose con el tiempo la ruptura de la membrana externa,
liberándose el citocromo c y el factor inductor de la apoptosis (AIF) en
el citoplasma, produciendo apoptosis. Las células utilizan una forma
especial de autofagia, mitofagia [18], para eliminar selectivamente las
mitocondrias defectuosas. El aumento del colágeno ROS lleva a una
pérdida del potencial de la membrana mitocondrial, que es un disparador
de la mitofagia. Cuando muchos mitocondrias son eliminadas por
mitofagia, la apoptosis continúa.
El dicloroacetato y cambios electroquímicos
El aumento en la producción de H2O2 en las células
cancerosas expuestas al dicloroacetato tiene relación con la activación
de los canales de K+ (Kv) en la membrana celular. Michelakis y su equipo
mostraron que el tratamiento con dicloroacetato aumenta la corriente de
K+ hacia el exterior de forma significativa en todas las células
cancerosas, pero no en las células normales [15]. Este aumento de K+
hacia el exterior, acompañado por un incremento en la expresión del
canal K+ kv1,5, conduce a la hiperpolarización de la membrana plasmática
( cada vez más negativa), siendo bloqueada por la catalasa
intracelular, que descompone el H2O2, y por la rotenona, que inhibe el
complejo I que produce H2O2.
Al mismo tiempo, el dicloroacetato disminuye el Ca+
intracelular por inhibición del voltaje en los canales de iones Ca 2+,
por lo que las células tratadas con dicloroacetato tenían menor cantidad
de Ca 2+ intracelular en comparación con las células no tratadas, la
disminución que se produce al cabo de 5 minutos se mantuvo después de 48
de la administración de dicloroacetato. Los efectos sobre los iones Ca
2+ fueron inhibidos por la rotenona e imitado por el H2O2, entre otros.
El dicloroacetato está pensado para disminuir el Ca
2+ intracelular y aumentar la expresión de Kv1.5 inhibiendo el NFAT (
factor nuclear de linfocitos T activados). NFAT se sabe que inhibe la
apoptosis y la expresión del canal Kv1.5 en las células del miocardio, y
el equipo encontró que esto también se producía en las células
cancerosas. El aumento del Ca 2+ intracelular activa la calceneurina,
que desfoforila el NFAT, lo que permite que se trasladen al núcleo donde
regula la transcripción de genes. La activación del canal Kv 1.5
inducida por el dicloroacetato conduce a la hiperpolarización de la
membrana celular, inhibiendo la tensión en los canales Ca 2+, bloqueando
por tanto el aumento intracelular de iones Ca 2+ y la inhibición del
NFAT ( factor nuclear de linfocitos T activados).
El dicloroacetato y la apoptosis
Michelakis y sus colegas encontraron que el
dicloroacetato produjo un aumento de la expresión de anexina, activación
de la caspasa 3 y 9 y aproximadamente un incremento 6 veces mayor en
los núcleos de TUNEL positivo en las células A549. TUNEL ( Terminal
Transferase dUTP Nick End Labeling) es un método para detección de la
fragmentación del ADN, el sello distintivo de la apoptosis, mediante el
estudio de los extremos fragmentados de los ácidos nucleicos.
El dicloroacetato elimina las células que se
reproducen mediante la inducción de la apoptosis y por la disminución de
los niveles intracelulares de Ca 2+. También disminuye la proliferación
celular, medida por la incorporación de BrdU (bromodesoxiuridina), y la
expresión del antígeno de proliferación celular (PCNA). Además, el
dicloroacetato disminuyó la expresión de survivina, un indicador
mitótico.
El dicloroacetato induce la apoptosis de las células
cancerosas por dos vías: una, en la mitocondria, donde la
despolarización activa la apoptosis dependiente de la mitocondria; la
otra, en la membrana celular, donde la regulación positiva de los
canales Kv1.5 disminuye los iones K+, por la activación de las caspasas.
El componente mitocondrial se cree que es más importante, ya que los
otros factores y manipulaciones para liberar los componentes
citoplasmáticos de apoptosis no se tradujeron en una apoptosis inducida
por el dicloroacetato.
Estos hallazgos, además de demostrar la capacidad del
dicloroacetato para reducir el tamaño de los injertos tumorales humanos
en los ratones y de los glioblastomas en los seres humanos [16], son
compatibles con la hipótesis de Warburg: que el cáncer es una enfermedad
que implica un mal funcionamiento mitocondrial, pero quizás no en su
forma original, tal como pensaba Warburg, de que las mitocondrias
quedaban totalmente inactivas.
Desequilibrio redox en las células cancerosas
No se ha prestado mucha atención al estado
electrónico de la célula o de sus orgánulos hasta hace muy poco tiempo,
cuando estuvieron disponibles los colorante sensibles al voltaje. Esto
hizo más fácil medir el potencial eléctrico de las células y orgánulos.
Como resultado, los investigadores descubrieron que el potencial
eléctrico de la célula determina sus estados vitales, la dividión
celular y la formación de patrones de diferenciación, la regeneración y
el cáncer ( véase [20]
Membrane Potential Rules, SiS 52). Esto está plenamente de acuerdo con la naturaleza electro-dinámica cuántica de la vida [10, 11].
El otro signo de desequilibrio redox conocido en las células
cancerosas es el de la hiperpolarización en las mitocondrias ( ver
recuadro 1).
Se han realizado pruebas adicionales por medición
directa de los estados redox. Los pares redox de la célula son NADH /
NAD + (nicotinamida adenina dinucleótido), NADPH / NADP + (nicotinamida
adenina dinucleótido) y GSH/GSSG (glutatión). La proporción en la
reducción a formas oxidadas refleja el estado redox de la célula. Por
ejemplo, bajo condiciones no sometidas a estrés en un cultivo de
astrocitos ( células cerebrales que controlan el flujo sanguíneo a las
neuronas), el par NADH / NAD + es predominante en el estado oxidado que
acepta electrones producidos durante la glucólisis en la reacción del
gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) (ver figura 1). En
contraste, el par redox NADPH / NADP + se mantiene en un estado más
reducido para proporcionar electrones a la biosíntesis reductora,
mientras que la concentración de GSH supera por mucho a la de GSSG, para
realizar una labor de antioxidación eficaz. Estas relaciones de los
pares redox en los astrocitos son similares a los reportados en el
cerebro [24] y están íntimamente ligados con el metabolismo y
funcionamiento celular.
La tiorredoxina – una clase de pequeñas proteínas
redox presentes en todos los organismos, que actúan como antioxidantes
con funciones de señalización redox – se cree que integran el estado
general redox de la célula y son esenciales para la vida en los
mamíferos [25]. Los investigadores de la Escuela de Medicina y Salud
pública de la Universidad de Wisconsin, en Madison, Estados Unidos,
examinaron los niveles de proteínas y cambios redox de la tiorredoxina 1
(Trx1) en células de cultivo humanas [26] y en tejidos de la próstata.
Se encontró una cantidad cuatro veces mayor de la proteína Trx 1 en el
núcleo de las células cancerosas en comparación con los controles
llevados a cabo en células normales, lo cual se correlaciona con la
progresión del cáncer. La proteína también se incrementó alrededor de 2
veces en el citoplasma. A pesar del aumento de los niveles de proteína,
las formas oxidadas de Trx 1 nuclear fueron mayores en las líneas de
células cancerosas de próstata en comparación con sus contrapartes
benignas, lo que sugiere que el desequilibrio nuclear redox se produjo
de forma selectiva en las células cancerosas.
Trx1 tiene una función específica en la modulación de
señalización redox, con distintas agrupaciones nucleares y
citoplasmáticas, cada una realizando diferentes funciones. En el núcleo,
Trx1 interactúa con ciertos factores de transcripción para regular su
enlace al ADN; estos incluyen la p53 (respuesta de apoptosis ), factor
nuclear κB (NF-κB, participa en la respuesta inflamatoria) y como factor
nuclear 2 (Nrf2, participa en la respuesta antioxidante). En el
citoplasma, Trx1 puede regular la apoptosis mediante la señal de
regulación de las quinasas. Trx 1 también se conoce porque se puede
trasladar desde el citoplasma hasta el núcleo en respuesta a un estrés
oxidativo. La oxidación selectiva de Trx 1 puede ocurrir y se ha
detectado tanto en el núcleo como en el citoplasma en respuesta a los
cambios celulares redox. Un aumento de la expresión de la proteína Trx 1
se ha detectado en tejidos cancerosos y líneas de células cancerosas, y
un aumento en la expresión de Trx 1 se ha asociado con un mayor grado
de desarrollo del tumor e implica la resistencia de las células
tumorales a ciertas quimioterapias y agentes generadores de ROS.
Para concluir
Surge la evidencia de que las células cancerosas se
oxidan más de lo normal; no tienen suficientes electrones. Esto es
consistente con otros indicios de que el cáncer es una enfermedad redox,
un estado de desequilibrio de electrones. La prevención y una terapia
racional debiera comenzar por aquí.
Para acceder a las referencias es necesario estar registrado en el sitio de ISIS:
http://www.i-sis.org.uk/Cancer_a_Redox_Disease.php
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Etiquetado como: apoptosis, cáncer, dicloroacetato de sodio, Evangelos Michelakis, glucólisis, iclo de krebs, Mae-Wan Ho, mitocondria, oxidación reducción, redox, Warburg
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